03

核藥產(chǎn)業(yè)鏈

核醫(yī)學(xué)行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈上游為核反應(yīng)堆制備、加速器生產(chǎn)及核燃料廢液分離提取；中游由放射性產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及流通企業(yè)和核藥房／藥物中心組成；下游則是醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者。

圖11． 核藥產(chǎn)業(yè)鏈

1）上游——核素生產(chǎn)

就上游產(chǎn)業(yè)鏈而言，當(dāng)前全世界一共有841座研究堆，目前正在運(yùn)行的研究堆有222座。醫(yī)用同位素生產(chǎn)反應(yīng)堆共79座，其中常規(guī)反應(yīng)堆、快中子堆分別為76、3座；從事放射性藥物制備的回旋加速器約1500臺(tái)，超過1200臺(tái)回旋加速器在運(yùn)行，10％ － 12％的放射性藥物通過回旋加速器生產(chǎn)。

全球范圍內(nèi)，醫(yī)用放射性同位素核心廠商主要包括NRG，IRE， ANSTO， NTP Radioisotopes和China National Nuclear Corporation等。2021年，全球第一梯隊(duì)廠商主要有NRG， IRE， ANSTO和NTP Radioisotopes；第二梯隊(duì)廠商有China National Nuclear Corporation、Rosatom、Nordion和Eckert ＆ Ziegler Strahlen等，總共占有市場(chǎng)份額超過90％。其中第一梯隊(duì)廠商提供了全球大部分醫(yī)用核素，NRG， IRE前兩大廠商占有全球約40％的市場(chǎng)份額，市場(chǎng)集中程度非常高。

核反應(yīng)堆制備

全球生產(chǎn)放射性同位素的反應(yīng)堆主要有美國(guó)的HFIR、MURR，加拿大的NRU，荷蘭的HFR，法國(guó)的SILOE、OSIRIS，比利時(shí)UBR－2，澳大利亞的HIFAR和南非的SAFARI－1，另外俄羅斯和東歐也有一些用于生產(chǎn)放射性同位素的反應(yīng)堆。HFR反應(yīng)堆占全球放射性同位素市場(chǎng)份額的 40％。雖然比利時(shí)的另一座反應(yīng)堆因計(jì)劃維護(hù)而關(guān)閉，但荷蘭反應(yīng)堆甚至提供了世界一半的供應(yīng)。比利時(shí)和荷蘭共同負(fù)責(zé)提供世界上 65％ 的醫(yī)用同位素。

目前反應(yīng)堆生產(chǎn)的主要放射性核素有三十多種（99 Mo、99 Tcm、131I、125I、198 Au、51 Cr、113 Sn、117mSn、32P、35 S、186 Re、188 Re、89Sr、165Dy、166Ho、153Sm、14C、3 H、85 Kr、133 Xe、90 Sr、90 Y、137 Cs、0 Co、3192 Ir、170 Tm、177 Lu、153 Gd、152 Eu、125 Sb、63 Ni．116947 Sc、75 Se、55 Fe、59 Fe、191Os），其中醫(yī)學(xué)上使用最多的是99Mo和131I。99Mo主要由加拿大生產(chǎn)生產(chǎn)供應(yīng)，其供貨量超過世界的80％。

表1． 常用醫(yī)用同位素一覽表

加速器生產(chǎn)

利用加速器主要生產(chǎn)缺中子放射性核素，在核醫(yī)學(xué)方面用的較多的是18F、11C、123I、201T1和67Ga，臨床的應(yīng)用發(fā)展迅速，加速器研發(fā)與生產(chǎn)、生產(chǎn)靶制備、核素提取關(guān)鍵技術(shù)和應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)，尤其是配合計(jì)算機(jī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)整個(gè)過程的自動(dòng)化、遙控化成為發(fā)展趨勢(shì)。PET專用小加速器主要用于18F、15O、13N和11C等短壽命正電子核素的生產(chǎn)，近年來得到了快速發(fā)展。

核燃料廢液分離提取

放射性核素分離設(shè)施主要用于從乏燃料中提取0Sr、137Cs、147Pm等裂變產(chǎn)物和241Am、239Pu等超軸元素，美國(guó)和俄羅斯擁有大型電磁分離器，可分離提供多種穩(wěn)定核素作同位素生產(chǎn)的濃縮靶材料。短壽命放射性核素，特別是常用短壽命醫(yī)用放射性核素如Tcm、113Inm、90Y、188Re、68Ga等，可利用反應(yīng)堆產(chǎn)或加速器產(chǎn)母體核素制備的。

醫(yī)用同位素的生產(chǎn)和使用不涉及軍事、國(guó)防等政治因素，全球集中供應(yīng)的模式仍將沿用。在若干年內(nèi)，大部分國(guó)家都將以進(jìn)口為主。

表2． 從事上游核素生產(chǎn)的主要企業(yè)（企業(yè)官網(wǎng)整理）

2）中游——核藥生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)

全球頭部核藥企業(yè)

04

資本熱度

核素腫瘤藥物的巨大發(fā)展?jié)摿Φ玫礁鞔筢t(yī)藥公司的重視，除了Curium、CardinalHealth等核藥主力企業(yè)外，Novartis、Bayer、Johnson＆ Johnson等跨國(guó)公司也出手頻繁，加速了在核藥行業(yè)的布局與整合。近幾年核藥企業(yè)的并購(gòu)交易金額超百億美元。治療性核藥的發(fā)展受到了醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)的高度重視，從2018年開始，并購(gòu)大事件頻發(fā)，藥企巨頭以及投資者紛紛入局，并且治療性核藥的收購(gòu)或者融資基本都是大手筆投入。同時(shí)，隨著國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、國(guó)家和公眾對(duì)于放射性藥物認(rèn)識(shí)的不斷提高，國(guó)內(nèi)核素藥物產(chǎn)業(yè)也迅速發(fā)展，但仍處于起步階段。

圖12． 近5年核藥市場(chǎng)動(dòng)態(tài)

表4． 核藥領(lǐng)域并購(gòu)案例

中國(guó)核藥發(fā)展

01

中國(guó)核藥的發(fā)展

中國(guó)核醫(yī)學(xué)的發(fā)展起步于1956年，早期的同位素研究主要依賴于從蘇聯(lián)進(jìn)口。歷經(jīng)60余年的發(fā)展，雖然相比國(guó)際先進(jìn)國(guó)家依然落后較多，但是中國(guó)自己的核醫(yī)藥工業(yè)體系也已經(jīng)初步建立。

圖13． 中國(guó)核藥發(fā)展歷程

02

中國(guó)核藥市場(chǎng)現(xiàn)狀

對(duì)于國(guó)內(nèi)核醫(yī)藥市場(chǎng)來說，隨著臨床需求的快速增長(zhǎng)，我國(guó)放射性藥品的產(chǎn)值逐年增加。2019年我國(guó)核藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到61．5億元，2020年和2021年在疫情之下核藥市場(chǎng)規(guī)模有所下滑分別為44．56億元和50億元�？傮w而言，中國(guó)核藥市場(chǎng)發(fā)展迅速，盡管核藥市場(chǎng)占有率和滲透率都遠(yuǎn)低于成熟市場(chǎng)，但在近年來我國(guó)核醫(yī)學(xué)一直保持穩(wěn)健發(fā)展態(tài)勢(shì)。

圖14． 中國(guó)PET－CT數(shù)量

根據(jù)全國(guó)核醫(yī)學(xué)普查統(tǒng)計(jì)，在設(shè)備數(shù)量方面，2019年P(guān)ET／CT保有量相比2009年增長(zhǎng)2．5倍，CAGR超過13％，檢查數(shù)由2009年的15．48萬人次，增長(zhǎng)至2019年的84．99萬人次，年復(fù)合增長(zhǎng)率接近20％。此外， 截止至2019年12月31日，全國(guó)從事核醫(yī)學(xué)專業(yè)相關(guān)的科（室）達(dá)到1148個(gè)，相比2017年增加23．8％，相較于2011年增加增加50％。

圖15． 中國(guó)PET－CT數(shù)量      圖16． 中國(guó)PET檢測(cè)數(shù)量

03

上游——核素生產(chǎn)

目前我國(guó)共有5臺(tái)核反應(yīng)堆可用于醫(yī)用同位素的生產(chǎn)和制備，包括中國(guó)原子能科學(xué)研究院先進(jìn)研究堆（CARR）、游泳池反應(yīng)堆（SPR），中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院的高通量工程試驗(yàn)堆（HFETR）、岷江試驗(yàn)堆（MJTR），中國(guó)工程物理研究院的綿陽研究堆（CMRR）等。受能力條件、束流孔道和束流時(shí)間等因素影響，現(xiàn)階段我國(guó)僅綿陽研究堆可自主生產(chǎn)I－131和小批量Lu－177，高通量工程試驗(yàn)堆實(shí)現(xiàn)了Sr－89小批量生產(chǎn)，其他研究堆不具備醫(yī)用同位素批量化生產(chǎn)能力。此外，我國(guó)具有較強(qiáng)生產(chǎn)潛力的商用堆尚未開展醫(yī)用同位素生產(chǎn)。從近年生產(chǎn)情況來看，我國(guó)自主生產(chǎn)的I－131、Sr－89僅滿足國(guó)內(nèi)20％的需求，Lu－177僅滿足國(guó)內(nèi)5％的需求，其他常用堆照醫(yī)用同位素全部依賴進(jìn)口。

另外，我國(guó)有百余臺(tái)專用加速器用于O－18等同位素的生產(chǎn)，基本滿足大中城市綜合性醫(yī)院臨床需要，但用于醫(yī)用同位素生產(chǎn)的加速器大部分依靠進(jìn)口。從高放廢液中提取醫(yī)用同位素處于技術(shù)驗(yàn)證階段，尚未形成生產(chǎn)能力。如醫(yī)用同位素Sr－90／Y－90全部依賴進(jìn)口。

2022年4月，秦山核電成功實(shí)現(xiàn)全球首批商用堆醫(yī)用同位素C－14靶件入堆，啟動(dòng)C－14批量化生產(chǎn)，一舉解決了我國(guó)C－14長(zhǎng)期依賴進(jìn)口的問題，中國(guó)醫(yī)用同位素的生產(chǎn)能力有了極大提升。

表5． 中國(guó)醫(yī)用同位素反應(yīng)堆

04

中游——核藥企業(yè)發(fā)展格局

從競(jìng)爭(zhēng)格局來看，國(guó)內(nèi)核藥市場(chǎng)份額幾乎被中國(guó)同輻和東誠(chéng)藥業(yè)兩大巨頭分割殆盡，在影像診斷及治療藥品這兩大重要領(lǐng)域，中國(guó)同輻的市場(chǎng)占有率達(dá)到40．4％，東誠(chéng)藥業(yè)占到21．6％。2021年中國(guó)核藥市場(chǎng)規(guī)模為50億，根據(jù)2021年年報(bào)，中國(guó)同輻2021年核藥收入14．5億元，東誠(chéng)藥業(yè)2021年核藥收入10．8億元，兩者的市場(chǎng)占比約為超過50％，中國(guó)的核藥市場(chǎng)在長(zhǎng)期的發(fā)展中形成雙寡頭并列的局面。

表6． 中國(guó)上市的部分核藥市場(chǎng)占有情況

目前國(guó)內(nèi)有注冊(cè)品種的放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)（RS）16家，其中有5家為放射性診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)（r2）；其中品規(guī)數(shù)超過10個(gè)的僅9家。多數(shù)集中在北京、天津和四川。放射性藥品品規(guī)數(shù)最多為北京原子高科股份，放射性診斷試劑品規(guī)數(shù)最多為北京北方生物，它們同為中國(guó)同輻旗下企業(yè)。其他一些特色的放射性藥品企業(yè)均背靠重要的核醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)。

國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的體內(nèi)放射性藥品為38種（含8種一次性使用配置試劑），其中14種為獨(dú)家品種，非獨(dú)家品種也僅有兩三家生產(chǎn)。品類少，有待更多國(guó)產(chǎn)新產(chǎn)品上市。共涉及9種核素，最多的為99mTC和131I。小眾而又無可替代門檻高、集中度高的行業(yè)是放射性藥品的最重要的特點(diǎn)。近年來，隨著國(guó)際放射性藥品的發(fā)展，國(guó)內(nèi)部分放藥企業(yè)也逐漸加快了放射性藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用研究工作。總體而言，我國(guó)放射性藥物研發(fā)、安全評(píng)價(jià)、生產(chǎn)、臨床應(yīng)用具有很大的發(fā)展前景，其中中國(guó)同輻和東誠(chéng)藥業(yè)在國(guó)內(nèi)核藥市場(chǎng)中依然占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)地位，而遠(yuǎn)大醫(yī)藥等后發(fā)企業(yè)也在放射性治療藥物的新浪潮中奮力追趕。

行業(yè)新星——RDC

01

RDC的興起

經(jīng)過一個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，放射性藥物細(xì)分出了診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物兩大類。其中，診斷性核藥作為PET－CT／SPET－CT的示蹤劑，過去幾十年來一直占據(jù)核藥主要市場(chǎng)，市場(chǎng)占比長(zhǎng)期超過90％。直到2018年，Novartis公司核素偶聯(lián)藥物（RDC）治療藥物L(fēng)uthera（177Lu dotatatc）上市，Luthera（177Lu dotatatc）上市展現(xiàn)出了強(qiáng)大的療效和市場(chǎng)表現(xiàn)，2019年Lutathera以4．41億美元的年銷售額證明了自己的價(jià)值，使得治療用核藥得到廣泛關(guān)注，RDC治療藥物成為研發(fā)熱點(diǎn)。

02

RDC的結(jié)構(gòu)要素與作用機(jī)制

RDC藥物是將精準(zhǔn)靶向分子 （單抗或多肽／小分子，Ligand） 和強(qiáng)力殺傷因子 （核素， Radioisotope） 用連接臂 （Linker） 偶聯(lián)在一起而設(shè)計(jì)開發(fā)的一種藥物形態(tài)。

圖17． RDC藥物結(jié)構(gòu)

作用機(jī)制和治療效應(yīng)：利用抗體或小分子介導(dǎo)特異性靶向作用，將細(xì)胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準(zhǔn)治療的同時(shí)降低全身暴露對(duì)其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產(chǎn)生的能量可破壞細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長(zhǎng)，從而消滅快速分裂和生長(zhǎng)的癌細(xì)胞。RDC載荷是放射性核素，既可用于診斷也能實(shí)現(xiàn)治療功能。

圖18． RDC藥物靶向作用原理

1）RDC的螯合劑

當(dāng)一類RDC藥物需要偶聯(lián)金屬核素時(shí)，通常連接核素和配體的是雙功能螯合劑。目前比較容易被選用的螯合劑主要如下：

表7． 常用螯合劑整理

2）RDC藥物的靶向配體

無論是ADC藥物還是RDC類偶聯(lián)藥物中，靶向配體都起到精準(zhǔn)定位的作用，引導(dǎo)細(xì)胞毒素或放射性核素到達(dá)靶標(biāo)，但由于載荷物的特性，RDC藥物需要更精準(zhǔn)的導(dǎo)向和更快的代謝率，目前現(xiàn)有可以應(yīng)用于RDC藥物的抗體及抗體片段類型包括免疫球蛋白克隆抗體、微型抗體、雙抗體、單域抗體、納米抗體替代的非抗體蛋白支架、雙特異性抗體等，不同的配體選擇也具有不同的體內(nèi)行為特征和優(yōu)缺點(diǎn)。

圖19． 不同配體RDC藥物體內(nèi)行為特征

03

RDC對(duì)核素要求

若干TAT探究小組研究表明靶向治療的最佳放射性核素必須具有以下基本條件：

放射性核素的放射能量必須低于40kev；

放射性核素的理想半衰期應(yīng)為30分鐘至10天，以便為患者提供后續(xù)養(yǎng)護(hù)和治療計(jì)劃；

試劑盒或合成劑形式的放射性藥物必須能夠盡快將放射性核素納入載體基質(zhì)中在患者體內(nèi)發(fā)揮作用；

α粒子具有較短的路徑長(zhǎng)度（50－80微米）和大約100 keV／微米的高線性能量轉(zhuǎn)移；

為產(chǎn)生“醫(yī)學(xué)”放射性核素，子放射性核素需要穩(wěn)定，半衰期必須大于60天。

表8． RDC藥物常用核素

Lu－177是目前RDC最常用的核素，產(chǎn)生β粒子射線，并且有著近一周的半衰期，尤其適合小體積的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的清除；Ac－225是近兩年逐漸步入臨床的新同位素選擇，產(chǎn)生α粒子射線，有著10天的半衰期。相較于β射線，α射線的粒子質(zhì)量更大，穿透性更弱但殺傷能力更強(qiáng)。因此如果配體的靶向能力足夠優(yōu)秀，那么α射線可以實(shí)現(xiàn)更高強(qiáng)度的治療效果且對(duì)正常組織的影響范圍更小。

04

RDC的優(yōu)點(diǎn)

目前腫瘤的診斷通常先通過臨床影像學(xué)進(jìn)行早期判斷，主要手段有通過計(jì)算機(jī)X射線體層成像（CT）檢查，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET－CT）檢查，磁共振成像（MRI）檢查，放射性核素成像檢查，超聲檢查，或鉬靶檢查等初步確定疑似腫瘤組織的位置與大小，再通過臨床病理學(xué)，從患者體內(nèi)切取、鉗取或穿刺等取出病變組織，進(jìn)行病理學(xué)檢查�；顧z取樣只能有限的選取1－2個(gè)點(diǎn)進(jìn)行，可能會(huì)引起組織的潰破，造成后續(xù)腫瘤組織擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的隱患風(fēng)險(xiǎn)，并且整個(gè)過程最快需要6～12天才能得到檢測(cè)結(jié)果，其中活檢組織的固定、包埋、切片、染色的過程就需要3～7天。最終結(jié)果的準(zhǔn)確性極度依賴取樣醫(yī)生的手法，以及取樣組織的情況，取樣的位置會(huì)最終影響檢測(cè)的結(jié)果，并導(dǎo)致醫(yī)生采用不同的治療方案，從而影響患者的生存質(zhì)量和生存幾率。

如果使用RDC藥物，通過裝載半衰期較短的同位素，藥物迅速?gòu)难�象進(jìn)入靶組織，核素與原位腫瘤或繼發(fā)腫瘤相結(jié)合，在極短半衰期內(nèi)給出信號(hào)并通過分子影像學(xué)得出全面醫(yī)學(xué)影響結(jié)果。通過一次注射和全身影像掃描便可得出全身腫瘤病灶的位置和敏感性，將活檢取樣引起的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降到最低。針對(duì)無法取樣的位置，比如骨轉(zhuǎn)移等，也可通過RDC藥物到達(dá)這些位置并通過醫(yī)學(xué)影像反應(yīng)出腫瘤轉(zhuǎn)移情況。同時(shí)，采取RDC藥物進(jìn)行診斷，擺脫了對(duì)臨床取樣醫(yī)生和讀片醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)的嚴(yán)重依賴。RDC藥物所裝載的核素可以通過信號(hào)的強(qiáng)弱，全面反應(yīng)腫瘤位置，杜絕了因?yàn)槿�樣位置的問題，對(duì)腫瘤只是做“管中窺豹”引起對(duì)患者病情的漏判或誤判，并可根據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定合適的治療方案。

05

RDC的研發(fā)進(jìn)展

1）已上市RDC藥物

全球

RDC藥物在國(guó)外研發(fā)進(jìn)度較快，Novartis是該領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，擁有多款RDC藥物。POINT Biopharma、Telix、ITM、拜耳等也在積極布局RDC賽道，多款腫瘤治療產(chǎn)品處于臨床階段。

2016年以來，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了九款RDC藥物，涉及6個(gè)新分子實(shí)體。RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但已經(jīng)有越來越多的新藥進(jìn)入市場(chǎng)。從靶點(diǎn)上看，RDC藥物以靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的項(xiàng)目居多，同時(shí)也涉及在ADC藥物中較受歡迎的Her2靶標(biāo)，在適應(yīng)癥上，RDC藥物主要集中在腫瘤領(lǐng)域。目前，全球已上市的RDC治療藥物表現(xiàn)突出的主要為L(zhǎng)utathera和Pluvicto兩款。

其中，LUTATHERA是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的放射性藥物，2021年銷售額 4．75 億美元。該產(chǎn)品已經(jīng)于2020年7月在國(guó)內(nèi)提交臨床申請(qǐng)。目前LUTATHERA已在美國(guó)、歐盟、法國(guó)、加拿大、中國(guó)臺(tái)灣獲批，中國(guó)II期臨床在進(jìn)行中。雖然由于疫情，市場(chǎng)空間有限等原因銷量基本停滯不前。但Lutathera在RDC治療藥物商業(yè)化的道路上吸引了全世界藥企的關(guān)注，推動(dòng)了后續(xù)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用。

Pluvicto是Novartis的另一款RDC藥物，同樣也是通過收購(gòu)的方式從Endocyte獲得。Pluvicto于2022年3月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者（mCRPC）。已披露的臨床研究結(jié)果顯示，Pluvicto在mCRPC的治療中，相比目前臨床表現(xiàn)最好的PARP抑制劑奧拉帕利，在mPFS上比奧拉帕利略勝一籌，OS不相上下；安全性數(shù)據(jù)基本沒差別，甚至不良反應(yīng)發(fā)生率略低。在市場(chǎng)需求上，前列腺癌是男性第二大癌種，但奧拉帕利只能覆蓋HRR突變的mCRPC患者，占總體患者的約15％－30％。而Pluvicto覆蓋的PSMA陽性患者占到mCRPC患者的約80％，可以極大的補(bǔ)全PARP抑制劑治療獲益較差的患者，市場(chǎng)空間巨大。

表9． 2016年以來FDA審批通過的九款RDC藥物

中國(guó)

整體來說，我國(guó)放射性藥物研制進(jìn)展緩慢，自主原創(chuàng)性放射性藥物缺乏，臨床使用的放射性藥物大部分為國(guó)外仿制藥物。國(guó)際上用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的－177標(biāo)記的奧曲膚（Lu－DOTATATE）、治療前列腺癌的特異膜抗原抑制劑（Lu－PSMA－617）、治療嗜銘細(xì)胞瘤的無載體間碘節(jié)肌（1－MIBG）等特效放射性藥物尚未引進(jìn)。2020年5月，我國(guó)建立了第一個(gè)放射性藥物臨床前安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室（GLP），但從事放射性藥物研制的企業(yè)整體面臨技術(shù)能力不強(qiáng)、產(chǎn)業(yè)規(guī)模不大的局面。

表10． 中國(guó)獲批核藥情況

2）在研RDC藥物

在研發(fā)方面，RDC藥物已經(jīng)成為了核素藥物研發(fā)的熱門，Novartis憑借提前的收購(gòu)合并成為RDC藥物開發(fā)的領(lǐng)頭企業(yè)后，Bayer、ITM、Telix等企業(yè)紛紛增加了RDC藥物的研發(fā)投入。

表11． 全球熱點(diǎn)核藥研發(fā)情況

在中國(guó)市場(chǎng)，由于RDC藥物尚未得到廣泛關(guān)注，加上技術(shù)難度和政策壁壘，國(guó)內(nèi)布局企業(yè)十分少見。2021－06－03新浪財(cái)經(jīng)報(bào)道，遠(yuǎn)大醫(yī)藥宣布其在放“RDC”領(lǐng)域的合作伙伴Telix Pharmaceuticals Limited （“Telix”）用于前列腺癌成像的全球創(chuàng)新型放射性核素偶聯(lián)藥物TLX591－CDx （Illuccix?，68Ga－HBED－CC－PSMA11） 近期在日本的臨床研究完成首例患者給藥。而用于前列腺癌治療的放射性核素偶聯(lián)藥物TLX591 （177Lu－DOTA－Rosopatamab） ，獲批在澳洲開展III期臨床研究并已獲得人類研究倫理委員會(huì)的倫理批準(zhǔn)，這對(duì)于我國(guó)RDC藥物的發(fā)展無疑是一次重要的進(jìn)步。

而早在2018年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥便開始布局放射性核素產(chǎn)業(yè)鏈，聯(lián)合鼎暉投資斥資近100億人民幣收購(gòu)澳洲了 Sirtex公司的100％股權(quán)，澳洲 Sirtex抗肝癌治療全球獨(dú)家品種“SIR－Spheres釔［90Y］樹脂微球”。SIR－Spheres?釔［90Y］樹脂微球是一款針對(duì)肝臟惡性腫瘤的靶向內(nèi)放射核素產(chǎn)品，采用全球領(lǐng)先的介入技術(shù)將SIR－Spheres?釔［90Y］樹脂微球注入肝臟腫瘤血管，釋放高能量β放射線殺滅腫瘤細(xì)胞。

2021－11－01，遠(yuǎn)大醫(yī)藥發(fā)布公告與澳大利亞Telix集團(tuán)簽訂授權(quán)協(xié)議，累計(jì)將支付預(yù)付款及里程碑款項(xiàng)最多＄225Mn，獲得多款用于治療前列腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的創(chuàng)新型RDC產(chǎn)品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中華地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。目前遠(yuǎn)大醫(yī)藥是最有機(jī)會(huì)成長(zhǎng)為中國(guó)RDC藥物市場(chǎng)領(lǐng)頭羊的企業(yè)。

圖20． 遠(yuǎn)大醫(yī)藥RDC藥物研發(fā)管線；來源：遠(yuǎn)大醫(yī)藥官網(wǎng)

智核生物是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥研發(fā)公司，已累計(jì)獲得4輪融資。擁有單域抗體同位素偶聯(lián)藥物（SRC）技術(shù)平臺(tái)，自主研發(fā)的以單域抗體為配體的RDC藥物，包括顯影診斷和治療藥物，能提高RDC藥物的安全性和有效性，相關(guān)RDC治療產(chǎn)品目前處于臨床前階段。

除此以外，還有核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等一系列創(chuàng)新核藥企業(yè)，布局差異化RDC產(chǎn)品管線，未來5－10年，國(guó)內(nèi)RDC領(lǐng)域必將出現(xiàn)百花齊放的局面。

圖21． 智核生物RDC藥物研發(fā)管線

嚴(yán)監(jiān)管下的行業(yè)高壁壘

01

放射性藥物的監(jiān)管政策

1）歐美核藥相關(guān)政策

每個(gè)國(guó)家都有自己的放射性藥品法規(guī)：

美國(guó)的放射性藥物申請(qǐng)臨床試驗(yàn)或研究法規(guī)路徑有三條：一般臨床試驗(yàn)（IND）、探索性臨床試驗(yàn)（eIND）、放射性藥物委員會(huì)（RDRC）。美國(guó)雖無放射性藥物的專屬法律法規(guī)，但主要的藥物法規(guī)中，均考慮了放射性藥物注冊(cè)申報(bào)的特殊文件要求。同時(shí)建立了多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)診斷用藥和治療用藥的考量重點(diǎn)、PET 藥物申請(qǐng)和cGMP 要求等，提供了詳細(xì)的參考指引。FDA 還設(shè)立了專門的放射性藥物審批部門負(fù)責(zé)放射性藥物的注冊(cè)審批。FDA 已經(jīng)要求所有的PET 藥物生產(chǎn)中心都要滿足cGMP 規(guī)范。

歐洲的放射性藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)具有兩種完全不同的路徑，一是歐洲放射藥物大部分由獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)或大學(xué)醫(yī)院以學(xué)術(shù)研究為由發(fā)展應(yīng)用，而非以商品化方式于臨床上使用。根據(jù)歐盟法規(guī)（指令2001／83），新的放射藥物通常準(zhǔn)許病患個(gè)人處方，于醫(yī)院端隨時(shí)準(zhǔn)備即可施用，不須經(jīng)查驗(yàn)登記核準(zhǔn)，因此在各個(gè)國(guó)家間能很快速的應(yīng)用于臨床；二是申請(qǐng)IMP（Investigational Medicinal Product），未批準(zhǔn)的放射性藥物可作為伴隨／ 篩選藥用于其他臨床實(shí)施治療藥的參照，經(jīng)EMA核準(zhǔn)后可共同實(shí)施臨床。與美國(guó)相似，歐洲也是于一般藥物法規(guī)中納入放射性藥物的特殊要求。歐美對(duì)放射性藥物的指導(dǎo)原則盡管某些細(xì)節(jié)不同，但普遍要求和原則基本一致。與美國(guó)不同的是，歐盟視放射性藥物為一般性藥物管理，并未設(shè)置專門的審批機(jī)構(gòu)。

2）中國(guó)核藥生產(chǎn)準(zhǔn)入門檻

核藥行業(yè)在中國(guó)受到高度監(jiān)管。自1975年以來，我國(guó)多次出臺(tái)法律對(duì)放射性藥品進(jìn)行監(jiān)管和指導(dǎo)，各方面規(guī)定的復(fù)雜與嚴(yán)格程度遠(yuǎn)高于普通藥品。

表12． 中國(guó)核藥管理政策

放射性藥品的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理，涉及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)防科技工業(yè)局、生態(tài)環(huán)境局、交通部門、衛(wèi)健委、海關(guān)等諸多部門。企業(yè)需要取得相應(yīng)等級(jí)的輻射安全許可證才能開始相應(yīng)藥物的研發(fā)；研制單位在放射性新藥臨床研究結(jié)束后，向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門提出申請(qǐng)，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)，發(fā)給新藥證書。放射性藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)單位憑省、自治區(qū)或直轄市藥監(jiān)部門發(fā)給的《放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》、《放射性藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)許可證》，醫(yī)療單位憑省、自治區(qū)或直轄市藥監(jiān)部門發(fā)給的《放射性藥品使用許可證》，申請(qǐng)辦理訂貨。

對(duì)企業(yè)而言，取得相應(yīng)的生產(chǎn)許可，放射性藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)，必須配備與生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)放射性藥品相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員，具有安全、防護(hù)和廢氣、廢物、廢水處理等設(shè)施，并建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理制度。同時(shí)必須建立質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，嚴(yán)格實(shí)行生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制和檢驗(yàn)。產(chǎn)品出廠前，須經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)，符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品方可出廠。

表13． 中國(guó)核藥行業(yè)所需資質(zhì)

02

行業(yè)高壁壘的原因

由于核藥存在放射性且有半衰期的限制，使得行業(yè)具有多重壁壘。涉及到放射性同位素獲取、放射性藥品業(yè)務(wù)資質(zhì)、環(huán)保要求、配送半徑等多個(gè)方面，這也使得其產(chǎn)業(yè)鏈集中度較高，市場(chǎng)格局也更穩(wěn)固。

以中國(guó)為例，對(duì)新企業(yè)而言進(jìn)入中國(guó)核藥市場(chǎng)從審批到原料獲取以及市場(chǎng)進(jìn)入都面臨著不小的挑戰(zhàn)。

1）監(jiān)管嚴(yán)格，獲批困難

由于核藥的放射性核藥，整個(gè)核藥產(chǎn)業(yè)鏈生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存各環(huán)節(jié)都受到藥監(jiān)局、能源部、國(guó)防科技部門、環(huán)境保護(hù)部門等多個(gè)國(guó)家多部門的嚴(yán)格管控。目前全國(guó)具備核藥生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)僅有20余家，每種產(chǎn)品的下發(fā)批文一般都只有2－4家，新產(chǎn)品獲批較慢，只要政策不發(fā)生變化，就意味著這個(gè)行業(yè)來自供應(yīng)端競(jìng)爭(zhēng)惡化的概率極小。

2） 原料供應(yīng)短缺，依賴進(jìn)口

醫(yī)用同位素的制備主要依賴于核反應(yīng)堆輻照。反應(yīng)堆生產(chǎn)的醫(yī)用同位素大于 40 種，在所有醫(yī)用同位素種類占比超過 80％，常用的包括99 Mo／ 99m Tc、 125，131 I、 89 Sr、 32 P、 177 Lu、 90 Y、 14 C 等。然而由于多種原因，目前我國(guó)一共有5個(gè)反應(yīng)堆，除少量131 I 和 177 Lu 外，大部分反應(yīng)堆輻照獲得的醫(yī)用同位素都依賴于進(jìn)口，而海外放射性同位素供貨商一般也傾向于和現(xiàn)有客戶合作而非建立新的業(yè)務(wù)關(guān)系，否則可能帶來另外的供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)。保證放射性同位素原料按合理價(jià)格穩(wěn)定供應(yīng)成為新進(jìn)入者的重大挑戰(zhàn)。

3） 半衰期短，配送要求高

核藥的半衰期很短，通常只有幾天到幾十天之內(nèi)，過了這個(gè)時(shí)間未被使用就會(huì)失效。因此，核藥的生運(yùn)輸基地一般都建在醫(yī)院附近，基于按需求訂單，立刻生產(chǎn)，立刻配送，而一家醫(yī)院附近當(dāng)?shù)卣�府最多只給建一個(gè)核藥廠，因此誰先占據(jù)更多的位置，留給后來者的機(jī)會(huì)就越少，這樣一來就形成了另一個(gè)無形中的壁壘。

目前在中國(guó)國(guó)內(nèi)，中國(guó)同輻和東誠(chéng)藥業(yè)已經(jīng)基本建立了全國(guó)的核藥供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。因?yàn)楹怂幉荒苓h(yuǎn)距離運(yùn)輸，國(guó)外的一些核藥即使被引進(jìn)入國(guó)內(nèi)銷售，也必須借助國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的核醫(yī)藥生產(chǎn)和銷售網(wǎng)絡(luò)。

4）行業(yè)技術(shù)門檻高、新品牌難被認(rèn)可

放射性同位素的生產(chǎn)依賴于大型核反應(yīng)堆或回旋加速器，其建造和運(yùn)作需要復(fù)雜的技術(shù)且須遵守更為嚴(yán)格的規(guī)定。此外，制造顯像診斷及醫(yī)療放射性藥品涉及復(fù)雜的核技術(shù)，包括放射性示蹤技術(shù)及放射性檢測(cè)技術(shù)。制造商須具備合格的防輻射生產(chǎn)設(shè)備及機(jī)械并有合格核技術(shù)專業(yè)人員操作及監(jiān)督整個(gè)生產(chǎn)過程，對(duì)于新進(jìn)入者是很高的技術(shù)壁壘。由于行業(yè)資格、原材料、技術(shù)等多方面的限制，放射性藥物市場(chǎng)具備壟斷性特點(diǎn)，為確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，醫(yī)院和其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)通常傾向于選擇長(zhǎng)期的顯像診斷和治療放射性藥物供貨商，先行者建立強(qiáng)大的品牌知名度之后，后來者的進(jìn)入難度很高。

結(jié)語

核藥經(jīng)過了百年的的發(fā)展歷史，核素的醫(yī)療生產(chǎn)和監(jiān)管逐漸趨于成熟。近年來， RDC藥物的發(fā)展為腫瘤藥物提供了一條新的賽道，相較于熱門靶標(biāo)漸顯擁擠的ADC藥物，這條籠罩在核藥壁壘下的新賽道無疑帶給了眾多“核”企業(yè)更多的機(jī)會(huì)。目前，全球上市的RDC藥物雖然不多，但是隨著Novartis、Bayer等Big Pharma的加入和產(chǎn)品布局，未來數(shù)年內(nèi)RDC藥物的高速發(fā)展似乎已經(jīng)呼之欲出，或許不久的將來，人們面對(duì)腫瘤將會(huì)有更多的更可靠的醫(yī)療選擇。

對(duì)中國(guó)而言，核醫(yī)學(xué)市場(chǎng)仍處于快速增長(zhǎng)階段，與歐美國(guó)家相比仍有較大差距，不管是硬件設(shè)施的更新還是核藥研發(fā)力量的增強(qiáng)都還需要更進(jìn)一步的市場(chǎng)環(huán)境支持和政策引導(dǎo)。核藥的生產(chǎn)特性給了中國(guó)國(guó)內(nèi)核藥企業(yè)很好的保護(hù)，但是追趕上國(guó)際步伐，特別是開發(fā)出我們自己的RDC新藥，為國(guó)內(nèi)腫瘤治療提供更多的選擇和走向國(guó)際市場(chǎng)仍需要要一段漫長(zhǎng)的努力。

2021年國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)等八部門聯(lián)合發(fā)布了我國(guó)首個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域的綱領(lǐng)性文件《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021－2035年）》，提出建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素供應(yīng)保障體系，加快創(chuàng)新放射性藥物和醫(yī)療裝備研發(fā)，擴(kuò)大核醫(yī)學(xué)普及率，更好地讓核技術(shù)服務(wù)健康中國(guó)建設(shè)。

2021年工業(yè)和信息化部等十部門聯(lián)合印發(fā)的《“十四五”醫(yī)療裝備產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，將精準(zhǔn)放射治療裝備作為“十四五”重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，提出要加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)能力建設(shè)，提升質(zhì)子治療系統(tǒng)、重離子治療系統(tǒng)、一體化影像引導(dǎo)醫(yī)用直線加速器等高可靠放射治療設(shè)備供給能力。隨著我國(guó)人口老齡化加劇，人民健康管理意識(shí)日益增強(qiáng)，核醫(yī)療在腫瘤和神經(jīng)退行性疾病等重大疾病診療中的作用日漸突出，多層次、多樣化的核醫(yī)療服務(wù)需求將呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，我國(guó)核醫(yī)療產(chǎn)業(yè)具有廣闊發(fā)展前景。

END

       原文標(biāo)題 : Focus | 世界核藥的發(fā)展-RDC藥物的興起