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IgA腎病賽道起風(fēng)了。

繼諾華豪擲35億美元收購(gòu)Chinook后，福泰制藥在今年4月以49億美元的價(jià)格收購(gòu)Alpine，進(jìn)一步聚焦在腎臟和免疫系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的布局。在Alpine的一眾管線中，具備IgA腎病潛在同類最佳療效的Povetacicept無(wú)疑是最核心的資產(chǎn)，即將在今年下半年進(jìn)入臨床三期研究。

IgA腎病也稱為貝格爾病，是一種以反復(fù)發(fā)作性肉眼或鏡下血尿，腎小球系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，伴隨廣泛IgA沉積為特點(diǎn)的原發(fā)性腎小球疾病。一直以來，IgA腎病對(duì)患者健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，但受限于尚不明確的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)該疾病的治療手段始終相對(duì)匱乏，缺乏明確的診療指南。

隨著“孤兒藥之王”福泰制藥吹響攻克IgA腎病的沖鋒號(hào)，這或許將又一次在全球制藥產(chǎn)業(yè)中掀起產(chǎn)業(yè)巨浪。

01

巨頭“抄底”行動(dòng)

諾華是最先在IgA腎病全力布局的國(guó)際大藥企。

2023年6月，諾華突然宣布以35億美元的價(jià)格收購(gòu)美國(guó)生物制藥公司Chinook，受此消息影響Chinook股價(jià)當(dāng)天暴漲58%。之所以諾華如此大手筆投入，主要是看中了Chinook處于臨床后期的兩款核心IgA腎病新藥。

半年之后，諾華再一次對(duì)IgA腎病資產(chǎn)版圖進(jìn)行補(bǔ)全，宣布全資收購(gòu)信瑞諾醫(yī)藥。雖然信瑞諾醫(yī)藥僅成立三年時(shí)間，但卻是Chinook與數(shù)家生命科學(xué)投資者共同設(shè)立的一家合資公司，其核心資產(chǎn)包括兩款處于臨床開發(fā)階段的藥物，一款是內(nèi)皮素A（ETA）小分子拮抗劑Atrasentan，另一款是抗APRIL單抗Zigakibart，均為治療IgA腎病在研產(chǎn)品。

從IgA腎病賽道看到機(jī)會(huì)的并非諾華一家，福泰制藥更是在今年4月耗資49億美元收購(gòu)Alpine。Alpine的核心產(chǎn)品Povetacicept(ALPN-303)是一種高效的B細(xì)胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）雙拮抗劑。通過二期臨床研究發(fā)現(xiàn)，Povetacicept在IgA腎病方面顯示出了同類產(chǎn)品中最佳的潛在療效，預(yù)計(jì)今年下半年將啟動(dòng)三期臨床研究。

之所以諾華與福泰制藥先后大手筆入局IgA腎病賽道，正是因?yàn)樗鼈兛吹搅藱C(jī)會(huì)。

據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球IgA腎病患者人數(shù)由2015年的880萬(wàn)人增加至2020年的930萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到1020萬(wàn)人。這其中，中國(guó)是全球最重要的IgA腎病市場(chǎng)，2021年約有220萬(wàn)患者，至2030年預(yù)計(jì)增長(zhǎng)至240萬(wàn)人。

IgA腎病的患病率在不同種族/群體之間差異很大，東亞血統(tǒng)的人群中發(fā)病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血統(tǒng)的個(gè)體中相對(duì)罕見。IgA腎病約占日本所有本地腎活檢的40%，歐洲25%，美國(guó)12%，但中非不到5%。

圖：全球原發(fā)性腎小球腎炎中的IgA腎病占比，來源：華創(chuàng)證券

聚焦國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，IgA腎病占腎活檢中原發(fā)性腎小球疾病的43.5%-58.2%。其中一些差異可以解釋為地區(qū)之間健康篩查政策和活檢實(shí)踐的差異，但也可能是種族或群體的遺傳學(xué)因素。IgA腎病發(fā)病率在男女之間可能存在差異，在北美和歐洲患病男女比例為3:1，但在亞洲為1:1。IgA腎病的異質(zhì)性還體現(xiàn)在臨床表型中，在腎活檢中觀察到的組織病理學(xué)病變程度存在明顯的種族差異。

與龐大的患者基數(shù)形成鮮明對(duì)比的是，IgA腎病卻始終缺少有效的治療方案，很長(zhǎng)時(shí)間中，業(yè)中甚至沒有針對(duì)IgA腎病相關(guān)的診療指南發(fā)布。

一正一反之間，IgA腎病賽道實(shí)則早已具備預(yù)期差。

02

有共識(shí)，無(wú)手段

IgA腎病是一種危害較大的疾病，相當(dāng)一部分病程呈現(xiàn)進(jìn)展性，是導(dǎo)致慢性腎臟病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)的重要原因。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，約15%~40%的IgA腎病患者在診斷后10年內(nèi)發(fā)展為ESRD。即使接受治療，仍有超過30%的患者在發(fā)病20年后進(jìn)展至ESRD，近一半患者在30年內(nèi)發(fā)展為ESRD，高達(dá)20%-40%的IgA患者在診斷后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，是引起我國(guó)青年人腎衰竭的常見病因。

更為讓人焦慮的是，IgA腎病目前的發(fā)病機(jī)制并不清晰，這導(dǎo)致一直以來的治療都缺乏針對(duì)性。

經(jīng)過長(zhǎng)期歸納，IgA腎病的發(fā)病機(jī)制目前主要?dú)w為“四重打擊”學(xué)說，即至少有4種不同的病理機(jī)制參與其發(fā)病。

第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導(dǎo)致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）產(chǎn)生，這種異常的抗體其實(shí)對(duì)機(jī)體而言也是一種抗原物質(zhì)；第二重打擊為循環(huán)中針對(duì)Gd-IgA1的特異性抗體的產(chǎn)生（大多為IgG，少數(shù)為IgA1）；第三重打擊為含Gd-IgA1的致病性免疫復(fù)合物的形成；第四重打擊為致病性免疫復(fù)合物穿過腎小球內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，沉積于腎小球系膜區(qū)，激活補(bǔ)體途徑，啟動(dòng)腎小球損傷。

圖：IgA腎病“四重打擊”學(xué)說，來源：東吳證券

在此之前，KDIGO（美國(guó)腎臟病基金會(huì)）2021指南被看作是各國(guó)專業(yè)學(xué)者們的“最大公約數(shù)”，是經(jīng)過臨床試驗(yàn)、實(shí)踐證實(shí)后被推薦為一線醫(yī)生使用的最基本也是最核心的指導(dǎo)意見，而國(guó)內(nèi)卻始終長(zhǎng)期缺乏共識(shí)性的指南。不過就在4月份，《原發(fā)性IgA腎病管理和治療中國(guó)專家共識(shí)》（《共識(shí)》）正式發(fā)布，國(guó)內(nèi)腎病終于有了臨床指南，為腎內(nèi)科專科醫(yī)師提供臨床指導(dǎo)。

具體來看，《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)優(yōu)化支持治療，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上盡快啟用基礎(chǔ)藥物治療。除了ACEi/ARB類藥物外，基于多項(xiàng)循證證據(jù)，SGLT2i也正式成為IgA腎病新基礎(chǔ)用藥，這讓IgA腎病臨床治療多了新選擇。同時(shí)，《共識(shí)》還結(jié)合中國(guó)研究證據(jù)，在其他補(bǔ)充治療手段、合并癥管理、特殊人群管理等方面，給出了更加符合中國(guó)人群的治療建議。這對(duì)于推進(jìn)我國(guó)原發(fā)性IgA腎病規(guī)范化診療，幫助患者延緩疾病進(jìn)展有重要價(jià)值。

圖：《共識(shí)》中IgA治療路徑圖

雖然《共識(shí)》的推出讓國(guó)內(nèi)IgA腎病治療進(jìn)入了新紀(jì)元，但治療手段依然十分匱乏，在臨床應(yīng)用中仍存在巨大的未滿足需求。

03

誰(shuí)能填補(bǔ)這塊空白？

鑒于尚未明晰的發(fā)病機(jī)制，IgA腎病尚未形成明確的研發(fā)路徑，各種新藥研究方案可謂齊頭并進(jìn)。目前關(guān)于IgA腎病的新藥研發(fā)方向主要包括：改良型激素藥物；靶向血管內(nèi)皮素；靶向B細(xì)胞免疫通路；靶向補(bǔ)體及凝集素通路。

諾華與福泰制藥收購(gòu)的資產(chǎn)，均為靶向B細(xì)胞免疫通路的研發(fā)新路徑。但從目前來看，補(bǔ)體抑制劑是IgA腎病領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。

圖：部分IgA腎病藥物研發(fā)管線，來源：華創(chuàng)證券

補(bǔ)體是補(bǔ)足免疫系統(tǒng)對(duì)病原體及異常細(xì)胞殺傷能力的一套系統(tǒng)，它廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)組成，可以通過一系列的級(jí)聯(lián)機(jī)制形成膜攻復(fù)合物，殺傷靶細(xì)胞/病原體。這套系統(tǒng)可根據(jù)不同的級(jí)聯(lián)活化途徑，分為三類，分別為補(bǔ)體經(jīng)典途徑、補(bǔ)體替代途徑和補(bǔ)體凝集素途徑。正常情況下，補(bǔ)體是參與破壞或清除病原微生物及異常細(xì)胞的重要機(jī)制，但過度激活也會(huì)作用于機(jī)體自身導(dǎo)致政策器官及組織的損傷。

多重打擊學(xué)說提示了補(bǔ)體激活貫穿于IgA腎病發(fā)生發(fā)展的全過程。且近年來全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)IgA腎病的易感基因位于補(bǔ)體活化的調(diào)控區(qū)域。補(bǔ)體系統(tǒng)在IgA腎病的作用逐漸引起了人們的重視。

研究進(jìn)展較快的補(bǔ)體抑制劑包括因子B抑制劑Iptacopan、抗MASP-2單抗Narsoplimab、靶向C5蛋白R(shí)NAi療法Cemdisiram、抗MASP-2單抗CM338以及抗C5單克隆抗體依庫(kù)珠單抗。

Iptacopan(LNP023)是諾華研制的首個(gè)口服補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子B靶向抑制劑，通過抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環(huán)，減少尿液中的蛋白質(zhì)（蛋白尿），有望成為第一個(gè)可延緩IgA腎病病情進(jìn)展到透析的靶向藥物。

MASP-2是另一個(gè)有望用于IgA腎病治療的新靶點(diǎn)，是補(bǔ)體系統(tǒng)凝集素通路中的效應(yīng)酶及關(guān)鍵介體，而凝集素通路是激活補(bǔ)體系統(tǒng)的主要通路之一，主要由組織損傷和微生物感染激活。抑制MASP-2可能不會(huì)影響經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，從而避免對(duì)其他免疫應(yīng)答的干擾。

目前進(jìn)度最快的是Omeros的MASP-2單抗Narsoplimab，已經(jīng)向美國(guó)FDA遞交造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血栓性微血管病的BLA申請(qǐng)，正在開展IgA腎病治療的臨床III期試驗(yàn)。值得關(guān)注的是康諾亞生物研發(fā)的CM338也是一款靶向MASP-2的人源化高效拮抗性抗體，目前已進(jìn)入臨床II期階段。

除補(bǔ)體研發(fā)路徑外，去年2月，IgA腎病領(lǐng)域迎來了首個(gè)非免疫抑制療法。Travere/CSL聯(lián)合開發(fā)的雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑（DEARA）Sparsentan獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市。Sparsentan通過阻斷內(nèi)皮素A（ETA）受體和血管緊張素II受體，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增速，并減少蛋白尿產(chǎn)生。III期PROTECT研究顯示，Sparsentan給藥36周患者UPCR降低了49.8%。

聚焦國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，云頂新耀License-in的耐賦康（Nefecon）已經(jīng)在去年于國(guó)內(nèi)獲批上市，是最先布局IgA腎病賽道的國(guó)內(nèi)藥企。榮昌生物的泰它西普治療IgA腎病的美國(guó)的臨床III期研究已于2022年11月開始開展，國(guó)內(nèi)臨床III期也正在準(zhǔn)備。就在五一假期之前，恒瑞醫(yī)藥的1類新藥SHR-2173注射液獲得臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，適應(yīng)癥為IgA腎病。

此外，國(guó)內(nèi)布局者還包括智康弘仁、翰森制藥、星浩澎博、海思科等等。

需求極度不滿足的現(xiàn)狀下，IgA腎病如同一座富礦等待被挖掘。不過這座礦藏埋得足夠深，目前依舊無(wú)法窺探其全貌。

       原文標(biāo)題 : IgA腎病賽道起風(fēng)了