2、BTK抑制劑

BTK，布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase）。

淋巴癌分為B細(xì)胞淋巴癌和T細(xì)胞淋巴癌。B細(xì)胞屬于體液免疫細(xì)胞，在人體受到外界攻擊時能分泌抗體，保護人體不受外界細(xì)菌等侵害。

BTK是B細(xì)胞受體（BCR）信號傳導(dǎo)通路的重要組分（關(guān)鍵激酶，關(guān)鍵蛋白分子），B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)通路在B細(xì)胞生長發(fā)育、增殖分化以及B細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性體液免疫應(yīng)答過程中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

B細(xì)胞受體（BCR）信號通路的過度活化或異常，與多種B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抑制其活性可產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)。

BTK抑制劑是一類可與BTK共價結(jié)合的小分子化合物，通過與BTK結(jié)合并抑制其活性，特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢。

市場空間

根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，目前，中國淋巴瘤發(fā)病率約為6．3／10萬人，每年新發(fā)病例約為9萬人，發(fā)病率年增長率為5％－7％。自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病的發(fā)病率均在0．1％－0．3％之間，預(yù)計到2024年，發(fā)病人數(shù)分別為612．0萬、397．1萬、676．3萬人。

競爭態(tài)勢

目前全球已上市BTK抑制劑有五款，強生的伊布替尼2013年11月獲批，阿斯利康的阿卡替尼2017年1月獲批，百濟的澤布替尼（百悅澤的活性成分）2019年11月獲批，小野制藥的替拉魯替尼2020年5月獲批，諾誠健華的奧布替尼2020年12月獲批。

除了已經(jīng)上市的藥物外，截至2021年9月30日，全球可能還有8種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的BTK抑制劑處于臨床階段，其中禮來的Pirtobrutinib／LOXO－305已到達(dá)臨床III期。

2020年，已上市BTK抑制劑全球銷售額約100億美元，其中伊布替尼全球銷售額為94．4億美元，阿卡替尼（2020．3－2021．3）銷售額為5．2億美元，澤布替尼銷售額為4170萬美元，替拉魯替尼（2020．5－2021．3）銷售額為1600萬美元，奧布替尼為0。（澤布替尼銷售額暫時落后很多，跟領(lǐng)先者相比，難以望其項背）

預(yù)計2026年整體市場規(guī)�？赡苓_(dá)200億美元左右，2021－2026年復(fù)合增長率12％左右。（整體市場增長一般）

性能對比

伊布替尼屬于第一代BTK抑制劑，阿卡替尼和澤布替尼屬于第二代BTK抑制劑，奧布替尼和替拉魯替尼屬于最新一代的BTK抑制劑。

第一代BTK抑制劑對BTK選擇性較差，存在脫靶效應(yīng)，并導(dǎo)致許多不良反應(yīng)；第二代BTK抑制劑提高了選擇性，減輕了脫靶效應(yīng)，但腫瘤細(xì)胞耐藥突變和患者不耐受的情況仍未得到徹底的改善。

伊布替尼

伊布替尼是全球第一個上市的BTK抑制劑，2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，2017年獲NMPA批準(zhǔn)上市。對于已獲批的五個適應(yīng)癥：初治慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）、經(jīng)治CLL、初治華氏巨球蛋白血癥（WM）、經(jīng)治WM、經(jīng)治成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），伊布替尼的短期療效及長期療效均良好。

多項經(jīng)典研究顯示，伊布替尼治療初治CLL，30個月無進(jìn)展生存期（PFS）率高達(dá)96％，7年無進(jìn)展生存期（PFS）率高達(dá)83％。治療經(jīng)治CLL，1年無進(jìn)展生存期（PFS）率高達(dá)94％。治療初治WM，隨訪14．6個月時，總緩解率（ORR）高達(dá)100％。治療經(jīng)治WM，5年總生存期（OS）高達(dá)87％。治療經(jīng)治MCL，中位總生存期（OS）長達(dá)61．6個月。

澤布替尼

2020年6月，百濟神州的澤布替尼膠囊獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往至少接受過一種療法的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者、既往至少接受過一種療法的成人慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）／小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者兩項適應(yīng)癥。

它的獲批是基于一項在中國開展的單臂、關(guān)鍵性2期臨床試驗的結(jié)果，對CLL患者和SLL患者進(jìn)行腫瘤緩解評估結(jié)果顯示，澤布替尼治療的總緩解率（ORR）為62．6％，包括3．3％的完全緩解（CR）及59．3％的部分緩解（PR），另外有22％的患者獲得伴有淋巴細(xì)胞增多的部分緩解（PR）。

百濟神州的澤布替尼，性能優(yōu)于強生的伊布替尼

相較強生的伊布替尼，澤布替尼在部分適應(yīng)癥中展現(xiàn)出更優(yōu)的頭對頭臨床試驗結(jié)果或跨試驗比較結(jié)果。

2021年6月，在第26屆歐洲血液學(xué)協(xié)會年會（EHA 2021）上，口頭報告了百濟神州BTK抑制劑百悅澤（澤布替尼）對比（強生）伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性（R／R）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）／小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的頭對頭全球3期臨床研究的中期分析結(jié)果。分析結(jié)果顯示，澤布替尼具有更高的客觀緩解率（ORR），更高的無進(jìn)展生存率（PFS）和較低的房顫／房撲發(fā)生率。

這項名為ALPINE研究，是一項在全球多個國家超過100家臨床試驗中心開展的隨機3期頭對頭臨床試驗。共納入652例R／R CLL／SLL患者，主要終點為經(jīng)研究者評估的客觀緩解率（ORR），關(guān)鍵次要終點包括無進(jìn)展生存期（PFS）、持續(xù)緩解時間、總生存期（OS）以及不良事件（AE）發(fā)生率。本次中期分析是按計劃在已入組的415例患者接受了至少12個月的隨訪后進(jìn)行的。

在中位隨訪時間15個月時，澤布替尼取得了明顯更高的ORR（78．3％ vs 62．5％， P＝0．0006），在具有17p－不良預(yù)后因素（染色體17P缺失）的患者中，ORR優(yōu)勢則更為明顯（83．3％ vs． 53．8％）。同時，澤布替尼顯示出更好的12個月PFS（94．9％ vs 84％，p＝0．0007），即服用澤布替尼一年后有94．9％的患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，相對于伊布替尼來說把疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了60％（HR＝0．4）。

在安全性方面，澤布替尼治療的患者具有更低的房顫／房撲事件風(fēng)險（2．5％ vs 10．1％，p＝0．0014），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。出血發(fā)生率（2．9％ vs 3．9％）、停藥率（7．8％ vs 13．0％）和死亡率（3．9％ vs 5．8％）都是澤布替尼更低。雖然中性粒減少發(fā)生率（28．4％ vs 21．7％）是澤布替尼更高，然而3級及以上的感染率（12．7％ vs 17．9％）卻低于伊布替尼。

百濟神州的澤布替尼相比新一代BTK抑制劑，性能各有優(yōu)劣

與阿斯利康的BTK抑制劑阿卡替尼對比，澤布替尼在某些適應(yīng)癥的跨臨床試驗結(jié)果的終點指標(biāo)數(shù)據(jù)中展示了成為同類最優(yōu)產(chǎn)品的潛力。

與諾誠健華的奧布替尼對比，澤布替尼展現(xiàn)了其在多類B細(xì)胞惡性腫瘤適應(yīng)癥中良好的療效性和安全性優(yōu)勢。

奧布替尼

2020年12月，諾誠健華的orelabrutinib獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)／難治性（R／R）CLL／SLL，以及MCL。

臨床研究顯示orelabrutinib具有更高的BTK選擇性和將近100％的BTK占有率。2020 ASH大會上，諾誠健華公布了orelabrutinib在80例R／R CLL／SLL中國患者中開展的II期臨床研究結(jié)果，經(jīng)過至少12個周期治療后，患者的總緩解率（ORR）達(dá)91．3％，其中有10％達(dá)到完全緩解（CR）。經(jīng)評估的12個月疾病控制率（DOR）達(dá)77．1％，12個月無進(jìn)展生存率達(dá)81．1％，總生存率達(dá)86．3％。與其他BTK抑制劑相比，在相同的治療周期內(nèi)，奧布替尼顯示出明顯更高的完全緩解（CR）。

替拉魯替尼

2020年5月，小野制藥的BTK抑制劑tirabrutinib hydrochloride（Velexbru）在日本獲批，用于復(fù)發(fā)性或難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）。它是全球首款獲批治療復(fù)發(fā)或難治性PCNSL患者的BTK抑制劑。

研究結(jié)果表明，根據(jù)IRC的評估，在空腹服用每日一次480 mg Velexbru治療的17例患者中，患者的總緩解率（ORR）達(dá)到52．9％。

5－10年后，澤布替尼能在全球占多大市場份額？產(chǎn)品毛利率多高？

百濟神州的澤布替尼，品質(zhì)不錯，但跟競品不分伯仲，沒有明顯差異。在一個整體增長一般的市場中，澤布替尼想占據(jù)大量的市場份額，不容易。大家比拼的可能主要是渠道能力。

3、PARP抑制劑

PARP是一種DNA修復(fù)酶。最初開發(fā)PARP抑制劑是為了削弱癌細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的能力，以增強放療和化療等的療效。后來研究發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA（breast cancer susceptibility gene，腫瘤抑制基因）突變的腫瘤細(xì)胞對PARP抑制劑的敏感性高，PARP抑制劑可以選擇性殺傷由BRCA基因缺陷導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞，而不影響 BRCA基因功能正常細(xì)胞的存活，從而推進(jìn)了PARP抑制劑針對DNA修復(fù)缺陷型癌癥療法在臨床上的應(yīng)用。

百匯澤于2021年5月獲得NMPA附條件批準(zhǔn)上市，用于治療既往接受過至少兩線化療、伴有胚系BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌（OC）、輸卵管癌（FTC）或原發(fā)性腹膜癌（PPC）患者。這些適應(yīng)癥于2021年12月3日被納入最新國家醫(yī)保目錄，2022年1月1日生效。

市場空間

根據(jù)觀研天下數(shù)據(jù)，全球PARP抑制劑市場規(guī)模2020年為24億美元，2030年有望增至167億美元，年復(fù)合增速21％；中國的PARP抑制劑市場規(guī)模有望由2020年的14億元人民幣擴大至2025年的147億元人民幣，年復(fù)合增長率為60％。

競爭態(tài)勢

美國目前已經(jīng)上市的PARP抑制劑有阿斯利康的奧拉帕利、克洛維斯腫瘤（ClovisOncology）的魯卡帕利、GSK（葛蘭素史克）的尼拉帕利以及輝瑞的他拉唑帕利。

中國目前已經(jīng)上市的PARP抑制劑有阿斯利康的奧拉帕利、GSK（葛蘭素史克）／再鼎的尼拉帕利、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟神州的帕米帕利（百匯澤的有效成分）。

2019年奧拉帕利、盧卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利全球銷售額約為13．57億美元，美國銷售額約為6．74億美元。

截至2021年9月30日，美國和中國市場都有4種PARP抑制劑藥物獲批，中國市場獲批的包括阿斯利康的利普卓、再鼎醫(yī)藥的則樂、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞頤、百濟神州的百匯澤。

截至2021年9月30日，全球范圍內(nèi)除百濟神州的產(chǎn)品外共有14種用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的PARP抑制劑處于臨床階段，其中處于III期臨床試驗的有2種產(chǎn)品，包括艾伯維的veliparib和英派藥業(yè)的IMP4297。

性能對比

百濟神州的帕米帕利

NMPA附條件批準(zhǔn)百匯澤用于治療晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者是基于一項臨床試驗的關(guān)鍵性2期部分臨床結(jié)果。共有113例既往接受過至少兩項標(biāo)準(zhǔn)化療、伴有g(shù)BRCA突變的高級別上皮性卵巢癌（包括輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌）患者，

其中101例療效可評估患者，包括82例晚期鉑敏感卵巢癌（PSOC）患者和19例晚期鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者，經(jīng)獨立審查委員會（IRC）評估，PSOC患者中的中位隨訪時間為17個月，客觀緩解率（ORR）為68．3％，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為13．8個月；PROC 患者中的中位隨訪時間為11．6個月，客觀緩解率（ORR）為 31．6％，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為 11．1個月。（只延續(xù)了1年左右的生命？）

恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利

首個國產(chǎn)PARP抑制劑為恒瑞醫(yī)藥氟唑帕利膠囊，2020年12月獲批上市，用于治療BRCA1／2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌（包括輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌）的治療。

2021年2月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳令英教授擔(dān)任主要研究者，全國26家研究機構(gòu)共同參與的“氟唑帕利單藥治療BRCA1／2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌：一項單臂、多中心II期臨床研究”于國際著名醫(yī)學(xué)期刊《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）在線全文發(fā)表。

此次研究共納入113例美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～1的伴有BRCA1／2 致病性及疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，既往均接受過2～4次含鉑方案治療�；颊呓邮芊�唑帕利150 mg bid連續(xù)給藥，28天為一個給藥周期，用藥直至疾病進(jìn)展、毒性無法耐受或撤知情。研究主要終點為IRC評估的ORR，次要研究終點包括緩解持續(xù)時間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）等。結(jié)果顯示，截至2020年3月21日，該研究由IRC評估的客觀緩解率（ORR）高達(dá)69．9％，中位緩解持續(xù)時間（DoR）長達(dá)10．2個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）長達(dá)12．0個月。

恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利與百濟神州帕米帕利的性能似乎不相上下。

從產(chǎn)品的角度，對百濟神州既不能過度悲觀，也不能過度樂觀。

（三）企業(yè)賺錢嗎

百濟還不盈利，所以我們暫不做財務(wù)分析。

有人質(zhì)疑百濟的高昂研發(fā)支出，可能不太合理。

在研發(fā)支出上，百濟一年80多億人民幣的研發(fā)費用在中國的藥企中鶴立雞群，但和跨國藥企動輒幾十億美元的研發(fā)費用相比，不算突出。

百濟尋求一流的資源，要做就做最好的，做BTK直接請來了伊布替尼的開發(fā)者；鋪臨床找來了昆泰的臨床高管，早期的百濟基本能見到這個星球上最優(yōu)秀團隊的腫瘤屆人才。

一項和全球第一個上市的BTK抑制劑伊布替尼的頭對頭試驗中，單是買對照藥物這一項，百濟就花費了超過1億美金。